Possani, de origen brasileño y naturalizado mexicano en la década de los setenta, es doctor en Biofísica Molecular por la Universidad de París, Francia, y posdoctor en Bioquímica por la Rockefeller University en Nueva York; además es miembro emérito del Sistema Nacional de Investigadores (SNI). En entrevista para la Agencia Informativa Conacyt, compartió cuál es la importancia del estudio del veneno del alacrán y cuáles han sido los resultados de estas investigaciones a lo largo de más de 40 años. Agencia Informativa Conacyt (AIC): ¿Por qué el alacrán produce veneno? Lourival Possani Postay (LPP): Para defenderse de las bacterias, pues es un organismo que está en el suelo, hace túneles en la tierra, está en lugares que tienen suciedad y se puede contaminar. Durante la evolución (los alacranes tienen más de 400 millones de años) han podido desarrollar mecanismos para defenderse. En general, el alacrán tiene muy pocas toxinas para el humano. En México, no todos los alacranes tienen toxina para los humanos: existen más de 176 especies distintas, de esas, solamente una media docena son peligrosos, o sea, la gran mayoría no tiene toxina para las personas, pero todos los alacranes la tienen contra artrópodos: grillos, cucarachas, larvas de moscas, etcétera, y algunas plagas de la agricultura, porque son presas de las cuales se alimentan. Sin embargo, las estadísticas de los últimos años apuntan que hay 313 mil personas picadas por alacrán en el año; este es un número subestimado porque son números de personas que acudieron a los centros médicos, y para los cuales hicieron un reporte, por tanto son casos auténticos registrados, pero hay mucha gente picada que no va a atención médica. AIC: ¿Tienen estimaciones de esa gente que no acude a atención médica? LPP: Probablemente tendremos en la república mexicana en el orden de medio millón de personas que todos los años son picadas por alacranes, pero los datos registrados son en el orden de 300 mil. AIC: ¿Muere la gente cuando es picada? LPP: Puede morir, sobre todo si son niños y si están en áreas muy apartadas donde no hay el antiveneno. En los años 70, 80, solían morir entre 700 y 800 personas en México por piquete de alacrán. AIC: ¿Cómo se desarrollaron en su laboratorio las primeras investigaciones del veneno del alacrán en México? LPP: Cuando llegué a México venía de haber trabajado con la bioquímica del veneno de algunas serpientes, y la idea era ver qué pasaba con el problema de salud pública por la presencia del alacrán desde un punto de vista farmacológico con una persona picada, por qué manifiesta la sintomatología de envenenamiento, los antídotos que se hacían en aquella época y qué podíamos hacer para mejorar la situación. De 1974 en adelante ya empezaban a aparecer, en algunas publicaciones de la literatura mundial, personas que trabajaban con el componente del veneno del alacrán hacia el norte de África; de alguna forma me junté a ese grupo de científicos que hacían la pregunta de por qué el veneno del alacrán nace o qué hace. Estudiamos el veneno, separamos sus componentes, determinamos su estructura y su función, y eso es lo que hemos hecho durante 41 años. Empezamos casi de cero porque, aunque conocíamos literatura, era muy reducida. Iniciamos estudiando venenos de alacranes mexicanos: de Nayarit, Durango, después de Morelos y Guerrero, que son los alacranes que más problemas de salud pública causan, y pudimos evidenciar que, de los cientos de componentes que hay en el veneno, son pocos —que llamamos péptidos tóxicos, o sea toxinas— los que causan el problema. Descubrimos esa nueva clase de péptidos, de proteínas, que está presente en el veneno del alacrán. Otra situación que estaba vigente en México cuando llegué era que los médicos tenían un poco de miedo de usar el antiveneno existente porque era hecho a partir de la inmunización de caballos: se le sacaba sangre, después se separaba el suero, se fraccionaba y se usaban las inmunoglobulinas para contrarrestar el efecto del veneno. Pero como son proteínas de un animal, extraño al humano, pueden causar problemas; en algunos casos había una reacción de no aceptación y causaba problemas como anafilaxis. Entonces, primero pudimos separar los venenos e identificar químicamente las sustancias tóxicas y dañinas al humano y determinamos la estructura. Al conocer la estructura química de esas proteínas se nos ocurrió que podríamos hacer una vacuna contra el veneno del alacrán, y durante 20 años trabajamos ese asunto, financiado por Conacyt; tengo que mencionar el apoyo que he tenido desde 1973 en adelante: sin el Conacyt, no hubiera hecho lo que he hecho hoy en día. AIC: ¿Qué surgió después de esas investigaciones básicas? LPP: Conociendo la estructura de los péptidos que funcionaban como tóxicos, diseñamos una estrategia para sintetizar en el laboratorio segmentos de las toxinas que no mataran a las personas, pero que pudieran ser utilizados como inmunógenos para empezar una respuesta inmune protectora. Iniciamos usando ratones. La sorpresa fue que al usar esos fragmentos químicamente sintetizados que correspondían a la estructura de las toxinas del veneno de los alacranes, se generaba una respuesta inmune, o sea, el ratón era capaz de sintetizar un anticuerpo que reconocía la toxina, que es lo que hace el caballo: se le inyectan concentraciones crecientes de veneno —que no mate el animal— pero genera una respuesta inmune que es capaz de neutralizar la acción del veneno, por eso usamos su sangre, para obtener de ahí las inmunoglobulinas. La idea prevaleció en nuestros experimentos. El ratón era capaz de sintetizar inmunoglobulinas que respondían a las toxinas; sin embargo, la respuesta no era eficiente en el sentido de que esas inmunoglobulinas que se generaron no eran de afinidad suficiente para neutralizar de forma definitiva la acción del veneno. Inclusive encontramos una cosa alarmante: era peligroso usar un fragmento que generara un anticuerpo que no fuera de alta afinidad, porque eso protegía la toxina circulante, y los ratones previamente inmunizados eran más sensibles al veneno del alacrán. Llevamos 20 años trabajando porque pensamos que quizá el segmento de la toxina que tenemos que sintetizar para que sea inmune no fue el adecuado, entonces utilizamos cientos de péptidos y estudiamos eso de forma exhaustiva. Finalmente, llegamos a la conclusión de que esa estrategia para el caso del veneno del alacrán no funciona, funciona para otras cosas: enfermedades, ciertos virus y bacterias; es en donde se basan muchas de las vacunas que hoy en día se usan. AIC: ¿Qué otros descubrimientos hicieron a partir del trabajo en el laboratorio? LPP: Encontrar en el veneno de los alacranes unos péptidos que controlan enfermedades inmunológicas, los bautizamos con el nombre de BM23 y BM24, que son péptidos que actúan sobre un canal iónico muy específico del sistema inmune de los linfocitos T y bloquean los canales llamados 1.3, que son canales fundamentales para el funcionamiento y la respuesta autoinmune. Hay enfermedades en el humano que son por un mal funcionamiento del sistema inmune, que reconoce la proteína —que es propia— como si fuera extraña y hace un anticuerpo con esa proteína, entonces el individuo queda con diabetes tipo I, por ejemplo, ataca las células del páncreas, productoras de insulina. Esos dos péptidos (BM23 y BM24) que actúan de forma específica sobre esos canales y bloquean la función de los canales T, por lo tanto son potenciales fármacos para controlar enfermedades inmunológicas: artritis reumáticas, psoriasis y una serie de enfermedades de tipo autoinmune, que esperamos se vayan a poder controlar a partir de ahí. Encontramos otros péptidos que son antibióticos, que matan o impiden el desarrollo de ciertas bacterias. Hemos estudiado la estructura en laboratorio y el mecanismo de acción. AIC: ¿Tienen el nombre de algunas de esas bacterias? LPP: Las más comunes del laboratorio, por ejemplo laEscherichia coli, que es la de todos los días, es un modelo que nuestros péptidos afectan su desarrollo; hay otras bacterias que son responsables de ciertas enfermedades, tuberculosis y otras, que también sufren el efecto de la acción de esos péptidos. Es un proyecto que nos dio muchas patentes: tenemos 20 patentes internacionales y una compañía mexicana que ha comprado los derechos a la UNAM, los laboratorios Columbia, que ahora están en estudios más bien preclínicos para ver si van a poder o no aplicar eso en humanos. AIC: ¿En qué proyecto está trabajando actualmente? LPP: En una última fase, los estudios llamados transcriptómicos del veneno. A partir del RNA, que es el ácido nucleico responsable de las síntesis de proteínas que encontramos en las glándulas venenosas del alacrán, podemos determinar cuántas proteínas más el alacrán tiene potencialmente la posibilidad de sintetizar y expresar, entonces, cuando se tiene un análisis transcriptómico, se tiene una batería de miles de posibles proteínas que ese alacrán puede sintetizar y expresar. Tenemos un par de artículos científicos hechos en ese sentido y hemos encontrado, por ejemplo, para el alacrán de Nayarit, que es uno de los más peligrosos, cerca de 18 mil genes, a través de los estudios transcriptómicos. Ahora estamos viendo cuál es la similitud de estructura de esos genes potenciales con enzimas, proteínas que están involucradas en las funciones de las células del organismo, y viendo qué similitudes tiene, y vamos a estar buscando posibles funciones por similitudes de secuencia. También encontramos que en algunos venenos existen escorpinas, proteínas que son muy interesantes porque tienen una función dual: la mitad de la molécula tiene una acción bactericida, que funciona como un antibiótico; y la otra mitad tiene una función de reconocimiento de canales iónicos, que es el mecanismo por el cual mata las toxinas venenosas al humano, son péptidos que reconocen canales iónicos de potasio, sodio, calcio y cromo de los humanos y modifica el funcionamiento de esas proteínas. Son muy efectivas, por ejemplo, para evitar el crecimiento de ciertos parásitos como los que causan la malaria y el paludismo. AIC: ¿Han hecho estudios directamente en humanos? LPP: No se puede hacer en humanos hasta que se apruebe por los organismos controladores. Hay un riguroso control del uso de biológicos en humanos: tienes que tener permiso, pasar las diferentes fases clínicas: uno, dos, tres, cuatro; una vez que pasan, te permiten fabricar el producto y distribuir al mercado. Cofepris (Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios), que es el organismo mexicano que controla eso, desde el punto de vista gubernamental, controla la eficacia y calidad de los productos biológicos que se pueden usar en humanos. Sin embargo, en colaboración con un buen colega mío, el doctor Baltazar Becerril y la doctora Lidia Riaño, vamos a ver si podemos desarrollar un nuevo tipo de antiveneno: que en lugar de usar proteínas de caballo, utilice proteínas de humano. Para eso lo que hicimos fue clonar genes que codifican para las inmunoglobulinas humanas y a partir de ahí hacer un banco de cDNA, o sea de DNA complementario que expresara esas secuencias de aminoácidos que codifican para inmunoglobulina humana y buscar, entre esta variedad de esa biblioteca que tiene miles de millones de posibilidades que son las variantes de los anticuerpos que son producidos por nosotros como defensa, si había alguno que reconociera la toxina de los venenos del alacrán. Y encontramos varios; en eso estamos trabajando en este momento. Ese trabajo está muy bien andado: ya encontramos una serie de fragmentos de inmunoglobulina humana que son capaces de neutralizar la acción de los venenos de los alacranes.