Macedonio, continuó su preparación musical en la escuela de José Domingo Martínez, organista y compositor oaxaqueño. Tomó clases particulares de poesía, redacción, composición clásica y orquestación, y pronto dominó varios instrumentos: piano, órgano, violín, viola, violonchelo, contrabajo, guitarra y figle.

Con persistencia y dedicación logró que el estado de Oaxaca le concediera una beca para continuar sus estudios en la Academia de Joaquín Beristáin y Agustín Caballero de la ciudad de México; hoy Conservatorio Nacional de Música.  De regreso a Oaxaca, ya como un virtuoso violinista, se integró a la Orquesta Filarmónica de Santa Cecilia, especializada en la interpretación del trabajo de compositores del estado. Posteriormente dirigió la Banda de Música de Oaxaca.

En 1850 formó su propio grupo musical que tocaba en bailes, serenatas y fiestas particulares. Su popularidad lo llevó a desplazarse de un municipio a otro el mismo día para amenizar fiestas y reuniones.

Ya para entonces el maestro Alcalá creaba sus propios temas, principalmente valses y su fama empezó a crecer, por lo que sus contratos lo llevaban cada vez más lejos. Recorrió varios estados y fue reconocido en la Ciudad de México.  

Algunos años después se trasladó a la ciudad de Yanhuitlán, Oaxaca, donde intentó llevar una vida más tranquila como profesor de música. Se casó y formó una familia. Desarrolló una intensa actividad artística y eligió un estilo de vida bohemio. Su situación económica se deterioró hasta la precariedad. Decidió tocar nuevamente en eventos y fiestas pero lo que ganaba no era suficiente para darle una vida estable a su familia y la depresión lo llevó a la ruina.

Intentó volver a Oaxaca pero enfermó de tuberculosis y sin apoyo de sus hermanos, regresó hasta que los miembros de la Orquesta Filarmónica de Santa Cecilia acudieron en su auxilio.

Se desconoce gran parte de su obra debido a que se perdieron algunas partituras e improvisaba sin transcribir en pauta sus composiciones.

Autor de piezas como Acuérdate de mí, Crepúsculo, Cielo y Tierra, Decídete, Dios Nunca Muere, Se casaron, Isabel, Quiéreme así, El cohete, Marcha fúnebre y Sólo Dios en los cielos, entre otras, su catálogo incluye más de cincuenta temas entre valses, marchas, danzas, mazurcas y pasodobles. 

Comprometido a escribir una obra dedicada a la bandera rojo y guarda que sería ejecutada en los salones consulares de Oaxaca, en el momento señalado sólo tocaba la orquesta y le pidieron la promesa empeñada. “En este momento complaceré a usted… Más sírvase dispensarme que no ejecute la orquesta. Tocaré el violín y el maestro Cosme Velásquez me acompañará con el piano –quién sabía que Macedonio no llevaba nada-“. “Saldremos del compromiso –le murmuró al pianista. Acompáñame en el piano: comenzaremos en Do mayor e irás modulando progresivamente los demás tonos hasta resolver en la misma tonalidad".  Tras el rotundo éxito, El Tío Macedas, como le llamaban cariñosamente sus compañeros del gremio, dijo a Velásquez: "Malhaya sea lo que mañana pueda escribir de lo que hoy hemos tocado".

El distinguido maestro fundó e impulsó a seis orquestas para que salieran del estado de Oaxaca a otras tierras: Veracruz, Chiapas, Chihuahua, Guerrero, Puebla, Hidalgo, Toluca, Tlaxcala y a la ciudad de México.

Leyendas en torno a su composición más conocida

La historia de la canción Dios nunca muere, de su autoría, himno no oficial de Oaxaca, está rodeada de leyendas. Cuentan que durante una de sus convalecencias, una delegación de indígenas de Tlacolula de Matamoros, le solicitaron que compusiera una canción en honor a la Virgen María, patrona de la población. Pese a que no se había recuperado, trabajó arduamente.  Fue un gran éxito desde la primera vez que fue interpretado en público.  El pueblo entero quedó tan agradecido con el maestro Alcalá, que le brindaron toda la ayuda necesaria para que terminara de recuperarse y finalmente se trasladara a la ciudad de Oaxaca.  Después de su muerte, su hermano Bernabé publicó el vals Dios nunca muere bajo su nombre, pero los nativos de Tlacolula protestaron y demostraron que la composición era obra de Macedonio.

Se relata que su compadre, el flautista José Maqueo, lo fue a visitar ya en sus últimos días. Lo acompañó más de dos horas y al despedirse, sin que se diera cuenta el destacado maestro, bajo la almohada, le dejó cuarenta pesos. Al día siguiente, nuestro célebre personaje, encontró el dinero y con frases poco perceptibles por su enfermedad, pidió una pluma, tinta y papel pautado e inmediatamente empezó a escribir. Le expresó a su mujer: “Mira, Dios nunca muere, nuestro Padre siempre consuela al afligido”. Entonces el inmortal poeta y músico Macedonio Alcalá, con esfuerzo y gran inspiración compuso su bello vals Dios Nunca Muere. Después llamó a uno de sus hijos y le dijo: “llévaselo a Maqueo, con toda mi gratitud”. Pocos días después, dejó de existir. Según este relato, fue su última composición. La obra está fechada en 1868.

Murió en extrema pobreza en Oaxaca, el 24 de agosto de 1869 a la edad de 38 años. Fue sepultado con honores en el Panteón de Oaxaca. Al bajar su ataúd a su última morada, sonaron los acordes de su inmortal vals Dios Nunca Muere, interpretado por una de las orquestas de la región y dirigida por su compadre José Maqueo.

El Teatro en honor del compositor

En la Avenida Independencia número 900, en la ciudad de Oaxaca, se yergue el majestuoso Teatro Macedonio Alcalá, que inaugurado en 1909 como casino, después de haberse llamado Luis Mier y Terán y posteriormente General Jesús Carranza, conserva orgullosamente desde la década de los 30, el nombre en honor del músico y compositor, cuyo 150 aniversario luctuoso incita a recuperar su historia, su legado musical y sacar a la luz sus de nueva cuenta sus composiciones poco conocidas.